Etanercept

Ungeeignet, wenn: bei Sepsis oder Sepsis-Risiko (Gegenanzeige), bei aktiven Infektionen einschließlich chronischer oder lokalisierter Infektionen, bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, sowie ohne sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung bei kongestiver Herzinsuffizienz, vorbestehender demyelinisierender Erkrankung oder malignen Erkrankungen in der Vorgeschichte.

Etanercept war im Bestand bislang nur als Vergleichswert in den Einträgen zu Ustekinumab und Tildrakizumab präsent, nie mit einem eigenen Artikel — obwohl es der TNF-alpha-Hemmer ist, gegen den mehrere neuere Biologika ihre eigenen Zulassungsstudien geführt haben, und der am längsten zugelassene Wirkstoff der Psoriasis- Systemtherapie in diesem Bestand.

Wofür es zugelassen ist

Enbrel trägt eine deutlich breitere Zulassung als jeder andere Psoriasis-Wirkstoff dieses Bestands: rheumatoide Arthritis, juvenile idiopathische Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew und nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis, zusätzlich zur Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen und — ab 6 Jahren — bei Kindern und Jugendlichen. Dieser Artikel beschränkt sich auf die Anwendung bei Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen. Die EU-Zulassung datiert vom 03.02.2000 — fast neun Jahre vor Ustekinumab (2009) und mehr als 14 Jahre vor Secukinumab (2015), dem nächstälteren Biologikum in diesem Bestand. Innerhalb der Plaque-Psoriasis-Zulassung gilt Enbrel als Option für Patienten, die auf eine andere systemische Therapie — Ciclosporin, Methotrexat oder PUVA — nicht angesprochen haben oder bei denen eine Kontraindikation oder Unverträglichkeit vorliegt; einen direkten Studienvergleich mit diesen anderen systemischen Therapien führt die Fachinformation ausdrücklich nicht.

Die eigenen Zulassungsstudien

Vier randomisierte, placebokontrollierte Phase-II/III-Studien liegen der Zulassung zugrunde, mit dem PASI-75-Ansprechen nach 12 Wochen als primärem Endpunkt. Mit exakten Werten aus der Fachinformation:

Alle Unterschiede gegenüber Placebo waren laut Fachinformation statistisch signifikant (p ≤ 0,0001 beziehungsweise p < 0,0001). Nach 24 Wochen stieg das PASI-75-Ansprechen weiter an: in Studie 1 auf 56 %, in Studie 2 unter 50 mg zweimal wöchentlich auf 59 %, in Studie 4 unter durchgehend 50 mg einmal wöchentlich auf 71 %. In Studie 2 wurde zusätzlich ein Absetzzeitraum ausgewertet: Bei Patienten mit mindestens 50-prozentigem PASI-Ansprechen in Woche 24 kehrten die Symptome nach Therapieende allmählich zurück; bis zum Rezidiv (Verlust der Hälfte der erreichten Verbesserung) vergingen median 3 Monate — ohne Rebound-Effekt (PASI ≥ 150 % des Ausgangswerts) oder psoriasisbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse.

Im Wirksamkeitsvergleich der Leitlinie

In den eigenen Zulassungsstudien wirkt Etanercept klar besser als Placebo — im direkten Vergleich mit neueren Wirkstoffen fällt es in der Netzwerk-Metaanalyse der aktuellen Leitlinie aber zurück. Bereits in den Artikeln zu Ustekinumab und Tildrakizumab dieses Bestands ist dokumentiert: Adalimumab, Tildrakizumab und Ustekinumab erreichen den PASI 90 laut Leitlinie mit signifikant höherer Wahrscheinlichkeit als Etanercept. Infliximab, die IL-17-Hemmer und die IL-23-Hemmer — mit Ausnahme von Tildrakizumab — liegen laut derselben Netzwerk-Metaanalyse noch einmal vor dieser Gruppe. Etanercept zählt damit, zusammen mit den anderen TNF-alpha-Hemmern und Deucravacitinib, zur unteren Gruppe des Wirksamkeitsvergleichs.

Eine Sicherheitslage, die die neueren Biologika so nicht kennen

Als ältester und am breitesten zugelassener Wirkstoff dieser Wirkstoffgruppe trägt Etanercepts Fachinformation Warnhinweise, die kein neueres Psoriasis-Biologikum dieses Bestands in dieser Form führt:

• Kongestive Herzinsuffizienz: Nach Markteinführung gab es seltene (< 0,1 %) Berichte über neu auftretende Herzinsuffizienz, teils bei Patienten ohne bekannte Vorerkrankung und teils unter 50 Jahren. Zwei groß angelegte Studien zur Anwendung bei Herzinsuffizienz wurden laut Fachinformation wegen fehlender Wirksamkeit vorzeitig beendet.
• Demyelinisierende Erkrankungen: In seltenen Fällen wurde über Entmarkungskrankheiten des ZNS mit Verdacht auf multiple Sklerose sowie über periphere demyelinisierende Polyneuropathien berichtet. Bei vorbestehender oder neu aufgetretener Entmarkungskrankheit soll Enbrel laut Fachinformation nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden.
• Nicht-melanozytärer Hautkrebs, speziell bei Psoriasis-Patienten: In doppelblinden und offenen Studien über bis zu 2,5 Jahre traten bei 2.711 mit Enbrel behandelten Plaque-Psoriasis-Patienten 30 maligne Erkrankungen und 43 Fälle von nicht-melanozytärem Hautkrebs auf. Die Fachinformation hält fest, dass die Zusammenfassung kontrollierter klinischer Studien mehr Fälle von nicht-melanozytärem Hautkrebs bei Enbrel-Patienten als bei Kontrollpatienten ergab — insbesondere bei Patienten mit Psoriasis. Für alle Patienten, besonders mit Risikofaktoren, empfiehlt die Fachinformation regelmäßige Hautuntersuchungen.

Weitere Sicherheitsaspekte

Vor Therapiebeginn ist ein Tuberkulose-Screening vorgeschrieben (aktiver und latenter Befund); bei aktiver Tuberkulose darf die Behandlung nicht begonnen werden. Eine Reaktivierung von Hepatitis B wurde bei zuvor infizierten Patienten unter TNF-Antagonisten berichtet, ebenso eine Verschlechterung bestehender Hepatitis C. Reaktionen an der Injektionsstelle sind das mit Abstand häufigste unerwünschte Ereignis: In kontrollierten Studien an Plaque-Psoriasis-Patienten traten sie in den ersten 12 Behandlungswochen bei 13,6 % der Enbrel-Behandelten auf, gegenüber 3,4 % unter Placebo — über alle rheumatischen Indikationen hinweg lag der Unterschied noch deutlicher bei 36 % gegenüber 9 %. Lebendimpfstoffe sollen laut Fachinformation nicht gleichzeitig verabreicht werden.

Wo es sich einordnet

Etanercept ist der am längsten erprobte Wirkstoff der Psoriasis-Systemtherapie in diesem Bestand, mit der mit Abstand breitesten Zulassung und einer entsprechend langen Sicherheitsbeobachtung — die genau deshalb Risiken sichtbar macht, die bei neueren, gezielter wirkenden Biologika (noch) nicht in gleichem Umfang dokumentiert sind, allen voran Herzinsuffizienz, demyelinisierende Erkrankungen und ein bei Psoriasis-Patienten in eigenen Studien erhöhter Anteil nicht-melanozytären Hautkrebses. Im direkten Wirksamkeitsvergleich der aktuellen Leitlinie liegt es hinter den meisten neueren Wirkstoffen. Zum Vergleich mit dem oral einzunehmenden Deucravacitinib und dem älteren, konventionellen Methotrexat.