Certolizumab Pegol

Dritter TNF-alpha-Hemmer mit Psoriasis-Zulassung im Bestand — das einzige PEGylierte, Fc-freie Anti-TNF-Fragment, mit ungewöhnlich umfangreichen Daten zu Schwangerschaft und Spermienqualität.

Auch: Cimzia

Anwendung: Injektion
Verschreibung: Rezeptpflichtig
Wirkprinzip: Ein PEGyliertes Fab'-Fragment eines humanisierten monoklonalen Antikörpers gegen Tumornekrosefaktor alpha (TNFα), hergestellt in Escherichia coli. Anders als die übrigen TNF-alpha-Hemmer dieses Bestands — Adalimumab, Etanercept und Infliximab sind vollständige Antikörper beziehungsweise Fusionsproteine mit Fc-Region — besteht Certolizumab Pegol laut Fachinformation ausdrücklich **nicht** aus einer Fc-Region. Es löst deshalb in vitro weder Komplementfixierung noch antikörperabhängige Zelltoxizität aus und bindet nicht an den Rheumafaktor. Die Polyethylenglykol-Konjugation (PEGylierung) verlängert die Halbwertszeit auf 14 Tage.
Dosis: Initialdosis 400 mg (2 subkutane Injektionen zu je 200 mg) in Woche 0, 2 und 4, danach Erhaltungsdosis 200 mg alle 2 Wochen. Bei unzureichendem Ansprechen kann laut Fachinformation eine Dosis von 400 mg alle 2 Wochen erwogen werden. Ein klinisches Ansprechen wird bei Plaque-Psoriasis in der Regel innerhalb von 16 Behandlungswochen erreicht; bleibt es bis dahin aus, ist die Fortsetzung der Therapie sorgfältig zu überdenken.
Wirkeintritt: In der aktiv kontrollierten CIMPACT-Studie erreichten unter Certolizumab Pegol 200 mg alle 2 Wochen in Woche 12 61,3 % der Patienten PASI 75, unter 400 mg alle 2 Wochen 66,7 % — gegenüber 53,3 % unter Etanercept 50 mg zweimal wöchentlich und 5 % unter Placebo. Die niedrigere Certolizumab-Dosis zeigte damit laut Fachinformation statistische Nicht-Unterlegenheit gegenüber Etanercept, die höhere Dosis statistische Überlegenheit (p < 0,05).
Häufige Nebenwirkungen: Ausschlag, Kopfschmerzen einschließlich Migräne, Übelkeit, Hypertonie (häufig, über alle Anwendungsgebiete gepoolt) · Fieber, Schmerzen, Asthenie, Pruritus, Reaktionen an der Injektionsstelle (häufig) · Hepatitis einschließlich erhöhter Leberenzyme (häufig) · Neuauftreten oder Verschlechterung einer Psoriasis, einschließlich palmoplantarer pustulöser Psoriasis (gelegentlich — eine paradoxe Reaktion, die die gesamte Wirkstoffklasse betrifft)
Nicht kombinieren mit: Anakinra (laut Fachinformation nicht empfohlen — mehr schwere Infektionen und Neutropenien ohne zusätzlichen Nutzen bei anderen TNF-Hemmern beobachtet) · Abatacept (aus demselben Grund nicht empfohlen) · Lebendimpfstoffe (nicht gleichzeitig verabreichen)

Ungeeignet, wenn: bei aktiver Tuberkulose oder anderen schweren Infektionen wie Sepsis oder opportunistischen Infektionen (Gegenanzeige), bei mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz NYHA Grad III/IV (Gegenanzeige), bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, sowie ohne sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung bei leichter Herzinsuffizienz, vorbestehenden demyelinisierenden Erkrankungen oder malignen Erkrankungen in der Vorgeschichte.

Certolizumab Pegol war im Bestand bislang nur als Vergleichswert im Ustekinumab-Eintrag präsent, nie mit einem eigenen Beitrag — obwohl es der dritte TNF-alpha-Hemmer mit Psoriasis-Zulassung ist und als einziges Biologikum dieser Wirkstoffgruppe im gesamten Bestand kein klassisches Antikörper-Grundgerüst trägt.

Wofür es zugelassen ist

Cimzia ist EU-weit ursprünglich am 01.10.2009 für rheumatoide Arthritis zugelassen worden, seither erweitert um axiale Spondyloarthritis, Psoriasis-Arthritis (jeweils meist in Kombination mit Methotrexat) und — mit Wirkung vom 07.06.2018 — Plaque-Psoriasis. Für die reine Hautindikation gilt: Cimzia ist zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis bei erwachsenen Kandidaten für eine systemische Therapie indiziert. Für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren ist die Anwendung laut Fachinformation ausdrücklich nicht zugelassen, da Sicherheit und Wirksamkeit nicht untersucht sind.

Der direkte Vergleich mit Etanercept

Die Zulassung stützt sich auf drei Phase-III-Studien: die beiden placebokontrollierten CIMPASI-1 und CIMPASI-2 sowie die placebo- und aktivkontrollierte CIMPACT-Studie, die Certolizumab Pegol direkt gegen den älteren TNF-alpha-Hemmer Etanercept prüfte. Mit exakten Werten aus der Fachinformation:

	Placebo	Certolizumab 200 mg Q2W	Certolizumab 400 mg Q2W	Etanercept 50 mg 2×/Wo.
n randomisiert	57	165	167	170
PASI 75, Woche 12	5 %	61,3 %	66,7 %	53,3 %
PASI 90, Woche 12	0,2 %	31,2 %	34,0 %	27,1 %
PGA klar/fast klar, Woche 12	1,9 %	39,8 %	50,3 %	39,2 %

Certolizumab 200 mg alle 2 Wochen erreichte damit laut Fachinformation statistische Nicht-Unterlegenheit gegenüber Etanercept (Differenz 8,0 Prozentpunkte, 95-%-KI −2,9 bis 18,9, bei einer vorgegebenen Nicht-Unterlegenheitsmarge von 10 Prozentpunkten), die höhere 400-mg-Dosis zeigte statistische Überlegenheit (p < 0,05). In den placebokontrollierten CIMPASI-1 und CIMPASI-2 erreichten in Woche 16 zwischen 66,5 % und 82,6 % der Patienten unter Certolizumab ein PASI-75-Ansprechen, gegenüber 6,5 % bis 11,6 % unter Placebo. Bei den Patienten, die in Woche 16 bereits ein PASI-75-Ansprechen erreicht hatten und ihre randomisierte Dosis bis Woche 48 fortführten, blieb dieses Ansprechen laut einer integrierten Analyse von CIMPASI-1 und CIMPASI-2 bei 87,5 % (200 mg) beziehungsweise 98,0 % (400 mg) erhalten.

Im Wirksamkeitsvergleich der Leitlinie

Die Netzwerk-Metaanalyse der aktuellen deutschen Leitlinie ordnet Certolizumab Pegol zusammen mit Adalimumab und Etanercept als eine von „drei TNF-Inhibitoren” ein, die den PASI 90 mit signifikant niedrigerer Wahrscheinlichkeit erreichen als Infliximab, die IL-17-Hemmer und — mit Ausnahme von Tildrakizumab — die IL-23-Hemmer. Innerhalb dieser Gruppe hält die Leitlinie ausdrücklich fest, dass Ustekinumab Certolizumab Pegol überlegen ist. Der eigene, günstige Vergleich mit Etanercept aus der CIMPACT-Studie und die schwächere Platzierung gegenüber den neueren Wirkstoffklassen in der Netzwerk-Metaanalyse stehen damit nebeneinander, ohne sich zu widersprechen — dieselbe Konstellation, die bereits die Einträge zu Brodalumab, Etanercept und Ustekinumab in diesem Bestand für ihre jeweiligen Vergleiche zeigen.

Die Besonderheit: kein Fc-Fragment

Certolizumab Pegol ist unter den vier TNF-alpha-Hemmern dieses Bestands der einzige Wirkstoff ohne Fc-Region — ein Antikörperbaustein, der normalerweise für die plazentagängige Übertragung von Immunglobulinen sorgt. Nach Angaben der Fachinformation deuten nichtklinische Studien deshalb auf einen niedrigen oder vernachlässigbaren Plazentatransfer hin. Entsprechend umfangreich ist die klinische Datenlage: In einem Schwangerschaftsregister (Studie OTIS) mit über 1.500 im ersten Trimester exponierten Schwangerschaften fand sich laut Fachinformation kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko und kein Muster für schwere oder leichte Fehlbildungen; bei 14 von 16 untersuchten Neugeborenen lag die Wirkstoffkonzentration bei Geburt unterhalb der Nachweisgrenze. Auch beim Stillen wird laut Fachinformation nur ein minimaler Übertritt in die Muttermilch beschrieben (geschätzt 0,04 bis 0,30 % der mütterlichen Dosis binnen 24 Stunden).

Für ein Magazin, das sich an Männer richtet, ist eine zweite Angabe aus derselben Fachinformation bemerkenswert: In einer eigens dafür angelegten Studie mit 20 gesunden männlichen Probanden zeigte eine Einzeldosis von 400 mg Certolizumab Pegol subkutan über 14 Wochen Nachbeobachtung keine Wirkung auf die untersuchten Spermienqualitätsparameter im Vergleich zu Placebo.

Sicherheitsprofil bei Psoriasis

Ein auffälliger, indikationsspezifischer Befund: In den placebokontrollierten Psoriasis-Studien lag die Inzidenzrate neuer Infektionen unter Certolizumab Pegol laut Fachinformation bei 1,37 pro Patientenjahr — niedriger als unter Placebo mit 1,59 pro Patientenjahr. Schwerwiegende Infektionen traten mit 0,02 pro Patientenjahr auf, unter Placebo wurde in diesen Studien keine einzige schwerwiegende Infektion gemeldet. Das steht im Kontrast zur rheumatoiden Arthritis, wo Cimzia in den Zulassungsstudien mehr neue Infektionen als Placebo zeigte (1,03 gegenüber 0,92 pro Patientenjahr). Bei 1.112 in Psoriasis-Studien behandelten Patienten (2.300 Patientenjahre) wurden — ohne nicht-melanozytären Hautkrebs — 11 Malignome einschließlich eines Lymphoms beobachtet.

Wie bei allen TNF-alpha-Hemmern gelten unverändert: Pflicht-Screening auf aktive und latente Tuberkulose vor Therapiebeginn, engmaschige Überwachung bei Hepatitis-B-Trägern wegen des Reaktivierungsrisikos, Vorsicht bei vorbestehender demyelinisierender Erkrankung oder leichter Herzinsuffizienz (NYHA I/II) sowie eine Gegenanzeige bei mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III/IV). Unter der Systemorganklasse Haut nennt die Fachinformation außerdem, als gelegentliche Nebenwirkung, das Neuauftreten oder die Verschlechterung einer Psoriasis einschließlich palmoplantarer pustulöser Formen — eine paradoxe Reaktion, die laut Fachinformation mit der gesamten Klasse der TNF-Antagonisten in Verbindung gebracht wird, nicht nur mit Certolizumab Pegol.

Wo es sich einordnet

Certolizumab Pegol schließt die dritte von drei TNF-alpha-Hemmer-Lücken in diesem Bestand: Adalimumab und Infliximab tragen bislang nur einen eigenen Eintrag zur Hidradenitis-suppurativa-Indikation, nicht zur zusätzlichen Psoriasis-Zulassung — hier steht Certolizumab Pegol also vorerst allein mit einer eigenen Psoriasis-Einordnung. Im Wirksamkeitsvergleich der Leitlinie liegt es, zusammen mit Adalimumab und Etanercept, hinter Infliximab, den IL-17-Hemmern und den meisten IL-23-Hemmern zurück; im eigenen, aktiv kontrollierten Vergleich schneidet es gegenüber Etanercept aber mindestens gleichwertig, in der höheren Dosis überlegen ab. Seine Fc-freie Struktur und die damit verbundene, ungewöhnlich gute Datenlage zu Schwangerschaft und Stillzeit sind ein Alleinstellungsmerkmal gegenüber den übrigen TNF-alpha-Hemmern dieses Bestands.