Adalimumab und Infliximab: die Psoriasis-Zulassung, die im Bestand fehlte

Zwei Wirkstoffe standen in diesem Bestand bislang nur mit einer einzigen Indikation: Adalimumab und Infliximab, beide bisher ausschließlich als TNF-alpha-Hemmer bei Hidradenitis suppurativa beschrieben. Beide tragen daneben eine zweite Zulassung für Psoriasis vulgaris — eine Lücke, die der Psoriasis-Lexikoneintrag selbst offen benannt hat. Anders als Etanercept und Certolizumab Pegol, die hier bereits eigene Wirkstoffeinträge zur Psoriasis-Indikation haben, werden Adalimumab und Infliximab an dieser Stelle im Vergleich eingeordnet, nicht als zwei weitere Einzeleinträge — auch um Doppelungen mit den bestehenden HS-Einträgen zu vermeiden, die weiterhin die primäre Anlaufstelle für Dosierung, Kontraindikationen und Sicherheitsmonitoring bei diesen beiden Wirkstoffen bleiben.

Wofür sie bei Psoriasis zugelassen sind

Die deutsche Fachinformation von Humira (Adalimumab) formuliert die Indikation so:

Humira wird angewendet zur Behandlung der mittelschweren bis schweren chronischen Plaque-Psoriasis bei erwachsenen Patienten, die Kandidaten für eine systemische Therapie sind.

Die Fachinformation von Remicade (Infliximab) nahezu wortgleich, mit einer zusätzlichen Einschränkung:

Remicade ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Psoriasis vom Plaque-Typ bei erwachsenen Patienten, die auf eine andere systemische Therapie, einschließlich Ciclosporin, Methotrexat oder PUVA, nicht angesprochen haben, bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird.

Der Unterschied ist mehr als Formsache: Bei Infliximab verlangt die Fachinformation explizit ein vorheriges Versagen oder eine Kontraindikation einer anderen systemischen Therapie, bei Adalimumab genügt die generelle Eignung für eine systemische Therapie.

Die Verabreichung — der praktische Hauptunterschied

Adalimumab wird subkutan gespritzt: eine Induktionsdosis von 80 mg, gefolgt von 40 mg alle zwei Wochen ab der Folgewoche. Spricht ein Patient nach 16 Wochen nur unzureichend an, lässt die Fachinformation eine Steigerung auf 40 mg wöchentlich oder 80 mg alle zwei Wochen zu.

Infliximab wird ausschließlich als intravenöse Infusion verabreicht — 5 mg/kg in den Wochen 0, 2 und 6, danach alle acht Wochen als Erhaltungstherapie, an eine Einrichtung mit entsprechend geschultem Personal gebunden. Zeigt ein Patient nach 14 Wochen (vier Dosen) kein Ansprechen, soll die Behandlung laut Fachinformation nicht fortgeführt werden.

Adalimumab: REVEAL und CHAMPION

Grundlage der Zulassung sind mehrere randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studien.

Psoriasisstudie I (REVEAL), 1.212 Patienten, verglich 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen (nach 80-mg-Induktionsdosis) gegen Placebo:

Alle Unterschiede: p < 0,001. Von den Patienten, die bis Woche 33 unter Dauertherapie blieben und weiterhin PASI 75 hielten, zeigten unter fortgesetzter Behandlung bis Woche 160 noch 74,7 % ein PASI-75-Ansprechen (69,6 % in einer strengeren Auswertung, die Studienabbrecher als Non-Responder zählt) — die Wirksamkeit blieb also über gut drei Jahre kontinuierlicher Therapie weitgehend stabil. Wurde die Therapie nach Woche 33 auf Placebo umgestellt, verloren 28 % der zuvor ansprechenden Patienten bis Woche 52 ihr Ansprechen, gegenüber 5 % unter fortgesetzter Behandlung (p < 0,001) — bei einer medianen Zeit bis zum Rückfall von rund fünf Monaten und ohne Rebound-Effekt.

Psoriasisstudie II (CHAMPION), 271 Patienten, stellte Adalimumab direkt gegen Methotrexat und Placebo:

Adalimumab war sowohl gegenüber Placebo als auch gegenüber Methotrexat statistisch überlegen (p < 0,001 beziehungsweise p < 0,001 für PASI 75). Die Fachinformation weist ausdrücklich darauf hin, dass keine Vergleichsdaten über einen Zeitraum von mehr als 16 Wochen vorliegen — der direkte Vorteil gegenüber Methotrexat ist also nur für die Induktionsphase belegt.

Eine dritte Studie (REACH, 72 Patienten) prüfte gezielt Hand- und Fußpsoriasis: In Woche 16 erreichten 30,6 % der Adalimumab-Gruppe einen PGA von „erscheinungsfrei” oder „fast erscheinungsfrei” an Händen und Füßen, gegenüber 4,3 % unter Placebo (p = 0,014).

Infliximab: SPIRIT und EXPRESS

SPIRIT, 249 Patienten, testete zwei Dosierungen als reine Induktionstherapie (Infusionen in Woche 0, 2 und 6, danach nur bei Bedarf):

Ohne Erhaltungstherapie ließ die Wirkung danach spürbar nach: In Woche 26 — 20 Wochen nach der letzten Induktionsdosis — hielten nur noch 13,8 % (3 mg/kg) beziehungsweise 30 % (5 mg/kg) ein PASI-75-Ansprechen, bei einer medianen Rückfallzeit von über 20 Wochen und ohne beobachteten Rebound-Effekt.

EXPRESS, 378 Patienten, prüfte die zugelassene Erhaltungstherapie (5 mg/kg, Wochen 0/2/6, danach alle acht Wochen):

Alle Werte gegenüber Placebo: p < 0,001. Auffällig ist der Verlauf innerhalb der Infliximab-Gruppe selbst: Zwischen Woche 24 und Woche 50 — bei unveränderter Erhaltungsdosis — sinkt das PASI-75-Ansprechen um rund 22 Prozentpunkte, das PGA-Ansprechen um gut 20 Prozentpunkte. Die Fachinformation nennt dazu einen möglichen Faktor: Unter den Psoriasis-Patienten, die Infliximab als Erhaltungstherapie ohne gleichzeitige Immunmodulatoren erhielten, entwickelten laut Fachinformation rund 28 % Antikörper gegen Infliximab — anders als bei der Indikation rheumatoide Arthritis, wo die Fachinformation eine Kombination mit Methotrexat vorschreibt, schreibt sie für die Psoriasis-Indikation keine solche Kombination vor. Die Fachinformation nennt außerdem, dass verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen in den Psoriasisstudien gehäuft früh im Behandlungsverlauf auftraten.

Im Vergleich

Beide Wirkstoffe erreichen in ihren jeweils eigenen, placebokontrollierten Studien ein PASI-75-Ansprechen weit über dem, was die S3-Leitlinie als Mindestziel definiert — ein direkter Kopf-an-Kopf-Vergleich zwischen Adalimumab und Infliximab fehlt in beiden Fachinformationen. In der Netzwerk-Metaanalyse der aktuellen Leitlinie liegt Infliximab bei der Wahrscheinlichkeit, PASI 90 zu erreichen, tendenziell vor Adalimumab — dieselbe Einordnung, die bereits im Etanercept-Eintrag dieses Bestands dokumentiert ist: Adalimumab gehört zusammen mit Tildrakizumab und Ustekinumab zu einer mittleren Gruppe, Infliximab zusammen mit den IL-17- und den meisten IL-23-Hemmern zu einer Gruppe mit noch höherer PASI-90-Wahrscheinlichkeit.

Was die Zulassungsstudien zusätzlich zeigen und die reine Rangfolge nicht erfasst: Adalimumab hält sein Ansprechen unter kontinuierlicher zweiwöchiger Injektion über mehr als drei Jahre nahezu konstant, während Infliximab unter der zugelassenen achtwöchigen Erhaltungstherapie zwischen Woche 24 und Woche 50 spürbar nachlässt — ein Unterschied, der sich mit der in der Fachinformation dokumentierten Antikörperbildung ohne begleitende Immunmodulatoren deckt, auch wenn die Fachinformation selbst keinen ursächlichen Zusammenhang zwischen beiden Beobachtungen herstellt.

Sicherheit: dieselbe Wirkstoffklasse, dieselben Klassenwarnungen

Beide Wirkstoffe tragen als TNF-alpha-Hemmer dieselben Klassenwarnungen, die bereits in den bestehenden Einträgen zur Hidradenitis-suppurativa-Indikation ausgeführt sind: Tuberkulose-Screening vor Therapiebeginn, das Risiko einer Hepatitis-B-Reaktivierung, Vorsicht bei vorbestehender Herzinsuffizienz und demyelinisierender Erkrankung sowie eine erhöhte Infektanfälligkeit. Für die konkrete Dosierung, Kontraindikationen und das Nebenwirkungsprofil gelten die Angaben in den Einträgen zu Adalimumab und Infliximab unverändert — sie sind wirkstoff-, nicht indikationsspezifisch.

Wo das im Bestand einsortiert ist

Damit haben inzwischen vier der bislang identifizierten TNF-alpha-Hemmer mit Psoriasis-Zulassung eine Einordnung in diesem Bestand: Etanercept und Certolizumab Pegol mit eigenem Wirkstoffeintrag, Adalimumab und Infliximab über diesen Vergleichsartikel und ihre bestehenden HS-Einträge. Zum Einordnen der übrigen Systemtherapie-Wirkstoffe siehe die Übersicht im Psoriasis-vulgaris-Eintrag.